Тромбофилия

Что такое тромбофилия?

Тромбофилия — это высокая склонность организма к образованию тромбов.

Тромбофилия часто проявляется беспричинными повторными тромбозами, особенно в молодом возрасте, семейной историей тромбозов.

Заболевание вызвано врожденным или приобретенным изменением клеток либо свёртывающей системы крови и её состава.

• Почему надо знать о тромбофилии?
  
  
• Причины тромбофилии.
  
  
• Какие бывают тромбофилии?
  
  
• Как проявляется тромбофилия? Симптомы.
  
  
• Диагностика тромбофилий. Как обнаружить тромбофилию?
  
  
• Лечение и профилактика тромбофилии.
  
  

Почему надо знать о тромбофилии?

Как известно, тромбофилия это повышенная способность организма образовывать тромбы. Перенесённый тромбоз может сопровождаться сердечной, сосудистой и легочной недостаточностью всю оставшуюся жизнь. Тромбы способны перекрыть кровоток по жизненно важным сосудам и привести к смерти.

После тромбоза вен ног может развиться посттромботическая болезнь. Она проявляется отеками и изменением цвета ног, развитием экземы и трофической язвы, инвалидности. Отрыв фрагмента тромба в вене может закупорить лёгочную артерию с летальным исходом.

Тромбоз артерий приводит к гангрене конечности, инсульту, почечной недостаточности.

Образование мелких тромбов в плаценте приводит к невынашиванию беременности, гибели плода.

Причины тромбофилии.

Тромбофилия развивается при создании условий для образования тромбов.

• Поражение сосудов (атеросклероз, аневризмы, васкулиты, варикоз)
• Нарушение кровообращения (болезни сердца и почек, препятствия току крови)
• Нарушение гемостаза (нарушение свёртывающей и противосвёртывающей системы крови)

Внутренняя оболочка сосуда, эндотелий, препятствует прилипанию клеток крови. Эндотелий отделяет кровь от коллагена в стенке сосуда; выделяет в кровь и содержит на своей поверхности вещества, которые блокируют образование тромбов.

Повреждение сосудов, например при варикозе или атеросклерозе, сопровождается нарушением функции эндотелия и образованием тромба.

Гемостаз – это система клеток и веществ, которая образует тромб в неблагоприятных ситуациях, спасая организм от кровопотери. В нормальных условиях гемостаз препятствует образованию тромбов и поддерживает кровь в жидком состоянии.  

В организме поддерживается равновесие между свертывающей и противосвертывающей системами крови. Если одна из них выходит из строя, развивается кровотечение либо тромбоз. Например, отсутствие одного из факторов свёртывания в крови может привести к неконтролируемому кровотечению, хроническому воспалению и зависимости от процедуры переливания крови. С другой стороны, отсутствие одного из белков способно вызвать бесконтрольное свёртывание крови. Это приводит к тромбозу глубоких вен ног, тромбоэмболии лёгочной артерии, летальному исходу или сердечной недостаточности.

Какие бывают тромбофилии ?

Нарушения в системе гемостаза могут быть наследственными или приобретенными.

Наследственная тромбофилия

Наследственная тромбофилия – это склонность к чрезмерному свертыванию крови, вызванная генетическими изменениями. К ним относят:

• Резистентность к активированному протеину С, мутация V фактора Лейден
• Изменение в гене протромбина G20210A
• Дефицит антитромбина III
• Изменения в гене протеина С
• Изменения в гене протеина S
• Высокий уровень фактора VIII
• Гипергомоцистеинемия, связанная с мутацией в гене MTHFR

Приобретённая тромбофилия

Приобретенные тромбофилии – повышенная свёртываемость крови под действием негенетических факторов. К таким факторам относят:

• воспаление
• аутоимунные заболевания
• изменение уровня женских половых гормонов
• иммобилизация, обездвиженность
• пожилой возраст
• онкология
• химиотерапия
• хирургическое вмешательство и травма
• беременность и послеродовый период
• миелопролиферативные заболевания
• ожирение
• хроническая болезнь почек
• антифосфолипидный синдром
• ВИЧ
• воспалительные заболевания сосудов (болезнь Бехчета)
• воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона)

Под их влиянием происходит повышение уровня факторов свёртывания, а также уменьшение уровня противосвёртывающих веществ.

Как проявляется тромбофилия? Симптомы тромбофилий.

Заподозрить тромбофилию можно по следующим признакам:

• Тромбоз поверхностных или глубоких вен без установленного фактора риска
• Артериальный тромбоз
• Повторяющиеся венозные тромбозы
• Тромбозы у членов семьи
• Тромбозы в молодом возрасте, <50 лет
• Тромбозы почечных, подмышечных, брыжеечных вен
• Привычное невынашивание беременности
• Молниеносная пурпура
• Некроз кожи после приёма варфарина

Частым признаком тромбофилии является возникновение тромбозов в ситуациях, обычно легко переносимых людьми: длительные поездки, приём противозачаточных средств, беременности.

Как обнаружить тромбофилию? Диагностика тромбофилий.

Сам факт наличия тромбофилии ещё не является абсолютным показанием для ёё лечения или профилактики. Выявление тромбофилий необходимо для определения групп риска тромбозов и назначения специфической профилактики.

Таким образом, анализ на тромбофилию имеет смысл, если полученная информация может повлиять на лечение или профилактику тромбозов.

Необходимый объем исследования при подозрении на тромбофилию

Исследование гемостаза:

• количество тромбоцитов
• активированное частичное тромбопластиновое время
• протромбиновое время
• протромбиновый индекс и международное нормализованное отношение
• концентрация фибриногена
• тромбиновое время
• продукты деградации фибриногена и фибрина, Д-димер, растворимые фибринмономерные комплексы.

Количество тромбоцитов

Повышение уровня тромбоцитов в крови выше нормального значения называется тромбоцитозом. Тромбоцитоз может приводит к образованию тромбов. В этом случае говорят о тромбофилии.

В ряде случаев тромбоцитозы вызываются мутациями стволовых кроветворных клеток. Наследственные тромбоцитозы вызваны мутацией в гене тромбопоэтина или рецептора к нему.

Кроме того, тромбоцитозы могут быть вызваны хроническими миелопролиферативными опухолями, например, эсенциальной тромбоцитемией, эритремией, хроническим миелолейкозом.

Тромбоцитозы также являются следствием бактериальных и вирусных инфекций, воспалительных процессов, хирургических вмешательств, травм, злокачественных опухолей, острой кровопотери, удаления селезенки, дефицита железа и витамина Е, острого гемолиза и воздействия лекарственных препаратов.  

Нормальное количество тромбоцитов находится в пределах 150-400 х10⁹/л

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)

Измерение данного показателя позволяет оценить естественный процесс свёртывания крови. Значимым показателем является удлинение АЧТВ. АЧТВ удлиняется в присутствии волчаночного антикоагулянта либо при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови.

Укорочение АЧТВ часто бывает при некачественном сборе образцов или нарушении проведения анализа. Однако этот показатель может иметь значение при подозрении на тромбофилию. АЧТВ может уменьшаться при раковых опухолях и ДВС-синдроме.  

АЧТВ в норме составляет 25-36 сек

Протромбиновое время, протромбиновый индекс, МНО

Эти показатели отражают внешний путь свёртывания крови.

Удлинение протромбинового времени указывает на склонность к пониженной свёртываемости крови.  При этом такое увеличение может быть при заболевании печени, рвоте беременных, антифосфолипидном синдроме и др.

Укорочение протромбинового времени может говорить о склонности к повышенной свёртываемости крови. Может наблюдаться в начальных стадиях тромбоза глубоких вен нижних конечностей, при полицитемии, в третьем триместре беременности.

Норма протромбинового времени составляет 11-13 сек, МНО – 0,8-1,2.

Фибриноген

Уровень фибриногена повышается при инфекциях, травмах, сахарном диабете, атеросклерозе в качестве белка острой фазы воспаления, при тромбофилии.

Норма фибриногена в крови 2-4 г/л

Тромбиновое время

Тромбиновое время отражает финальный этап коагуляции – превращение фибриногена в фибрин. Тромбиновое время не является рутинным тестом. Оно применяется для контроля гепаринотерапии, фибринолитической терапии, диагностики нарушений содержания фибриногена.

Увеличение тромбинового времени более важно для выявления предрасположенности к кровотоечениям, а не к тромбофилии.

Укорочение тромбинового времени, как показателя тромбофилии – редкое явление. Тромбиновое время может уменьшаться при ДВС-синдроме, лечении препаратами крахмала, врожденных нарушениях фибриногена.

В норме тромбиновое время составляет 14-16 сек

Продукты распада фибрина/фибриногена

Д-димер – это продукт разрушения кровяного сгустка.  Чаще всего исследование Д-димера применяют для диагностики синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, а также для контроля за лечением тромбозов кроверазжижающими препаратами.

Составные части тромба склеиваются между собой при помощи белка, фибрина. Когда тромб выполнил свою функцию, и организм устранил повреждение, запускается противосвёртывающая система, которая растворяет тромб.

Крупные фрагменты тромба распадаются на мелкие. Одним из таких фрагментов является Д-димер. Он указывает на активность распада кровяного сгустка. Таким образом, по количеству Д-димеров в крови можно косвенно судить о масштабе образования тромбов.

Нормальные значения Д-димера для небеременных взрослых составляют: <500 нг/мл или мкг/л, < 2.7 нмоль/л, < 0.5 мг/л.

< 0,25 мгл — приблизительное значение для анализов, дающих ответ в единицах Д-димера

Концентрация Д-димеров может увеличиваться во время беременности. В 3 триместре беременности могут встречаться наиболее высокие цифры.

Подробнее о Д-димере…

Дополнительные углубленные исследования:

• Гематокрит
• Антитромбин III
• Протеин С
• Протеин S
• Гомоцистеин
• Ингибитор активатора плазминогена PAI
• Волчаночный антикоагулянт
• Антитела к кардиолипину
• Антитела к в2-гликопротеину
• Агрегационная активность тромбоцитов
• Активность фактора Виллебранда
• Мутация генов V фактора Лейден, протромбина G20210A, ингибитора активатора плазминогена PAI
• Мутации генов JAK2, CALR и MPL

Гематокрит

Гематокрит входит в общеклинический анализ крови. Этот показатель отражает процент содержания эритроцитов.

Гематокрит часто остаётся в норме при врождённых и приобретённых тромбофилиях. Это связано с изменением плазменных факторов свёртывания или системы фибринолиза и не отражается на числе клеток. 

При некоторых заболеваниях, например истинной полицитемии, увеличивается склонность крови к тромбообразованию. Гематокрит в этом случае увеличивается.

Нома гематокрита составляет 35-49%

Антитромбин

Антитромбин – это вещество которое относится к противосвёртывающей системе крови. При дефиците антитромбина увеличивается склонность к венозным тромбозам.

Дефицит антитромбина встречается у 1-3% людей с тромбозами. Относительный риск возникновения тромбоза у лиц с этой тромбофилией составляет 20%.

Наследственная недостаточность антитромбина наблюдается при мутациях в гене этого вещества. Встречается количественная и качественная недостаточность антитромбина. В первом случае антитромбин вырабатывается в недостаточном количестве. Во втором случае снижена активность антитромбина.

При тромбофилии, обусловленной дефицитом антитромбина, можно выявить снижение его количества в плазме крови. Это наблюдается при хронических заболеваниях печени, ДВС-синдроме, сепсисе, нефротическом синдроме, конечной стадии хронической болезни почек, нормальном течении беременности, а также у новорожденных в первые 3 месяца жизни.

Только анализ антитромбина не является специфичным. Но в комплексе с другими исследованиями применяется для диагностики тромбофилии. У взрослых нормальный уровень антитромбина составляет 66-124%. Нецелесообразно проводить исследование в остром периоде тромбоза, при беременности, приёме эстрогенов или кроверазжижающих препаратов.

Протеин С

Протеин С – это белок, который тормозит процесс свёртывания. Его активная форма блокирует факторы свёртывания, тем самым замедляя процесс образования тромбов.

Протеин С образуется в печени и циркулирует в крови в неактивной форме. Активируется протеин С на поверхности эндотелиальных клеток и тромбоцитов.

Избыток протеина С в крови вызывает разжижение крови, оказывает противовоспалительное действие, обеспечивает естественную гибель клеток.

Дефицит протеина С проявляется тромбофилией с тромбозом вен и артерий. Это приводит к нарушению кровоснабжения внутренних органов с возникновением инфаркта миокарда, инсульта, тромбоэмболии лёгочной артерии.

Дефицит протеина С может быть врождённым и приобретённым. Дефицит протеина С встречается у 3-5% больных тромбозами. Относительный риск возникновения тромбозов у людей с дефицитом протеина С составляет 10%.

Нормальный уровень активности протеина С составляет 70 – 140 %. При низкой активности измеряют уровень антигенов протеина С. Нецелесообразно проводить исследование в остром периоде тромбоза и при приёме варфарина.

Протеин S

Протеин S – вещество белковой природы, который блокирует процесс свёртывания. Наследственный дефицит протеина S приводит к развитию тромбофилии. У беременных его концентрация в плазме снижена. Наследственный его дефицит является частой причиной невынашивания беременности.

Дефицит протеина S встречается у 1.5% больных тромбозами. Относительный риск возникновения тромбозов у людей с дефицитом протеина S составляет 10%.

Нормальный уровень протеина S составляет 63-135 %. При низкой активности измеряют уровень антигенов протеина S. Нецелесообразно проводить исследование в остром периоде тромбоза и при приёме варфарина.

Повышение уровня факторов VIII и IX

Повышение уровня факторов VIII и IX также является причиной венозных тромбозов. Мутация в гене VIII фактора свёртывания встречается у 10-11% населения и приводит к тромбофилии. Повышение уровня VIII фактора имеет место у 20% людей с тромбозом вен. Относительный риск возникновения тромбоза у людей с этой тромбофилией составляет 5%.

В крови определяют активность фактора VIII. Её нормальные значения составляют 50-150%.

Ингибитор активатора плазминогена PAI

Плазминоген, превращаясь в плазмин, растворяет кровяной сгусток. Ингибитор активатора плазминогена – это вещество, которое блокирует активность плазминогена. Это, в свою очередь, приводит к снижению активности растворения кровяного сгустка. 

Выделяют PAI-I и PAI-II. PAI-I – основной физиологический ингибитор тканевого активатора плазминогена, урокиназы  и регулятор фибринолиза. Этот фермент синтезируется в эндотелиальных клетках.

Важно отметить, что существует также PAI-II, который был выделен в большом количестве из человеческой плаценты. Он блокирует урокиназу тканей.

PAI-I во время беременности к родам увеличивается в 3 раза, PAI-II – в 25 раз. Таким образом, фибринолиз при физиологически протекающей беременности блокируется со стороны эндотелия и плаценты. Носительство мутантного гена PAI-I значительно увеличивает вероятность тромбоза в период беременности.

Гомоцистеин

Гомоцистеин – это аминокислота, которая образуется в организме. Выявлена связь между высокими уровнями гомоцистеина и тромбозами, инфарктами, инсультами, спонтанными абортами.

Высокие уровни гомоцистеина в крови считаются тромбофилией. Накапливаясь в крови, гомоцистеин повреждает эндотелий сосудов с образованием пристеночных тромбов.

Повышенное содержание гомоцистеина в крови встречается у 5% населения. 10% людей с тромбозами имеют эту тромбофилию. Относительный риск возникновения тромбоза у лиц с высоким гомоцистеином в крови составляет 2,5%.

Нормальный уровень гомоцистеина крови составляет менее 11 мкмоль/л.

Повышение гомоцистеина может быть как врождённым так и приобретённым. Врождённое состояние связано с мутацией генов в обмене фолиевой кислоты. К ним относят мутации MTHFR, MTR, MTRR. Приобретённое состояние вызвано дефицитом фолиевой кислоты, витаминов В6, В12, В1; курением; избыточным потреблением кофе и алкоголя.

Диагностика антифосфолипидного синдрома

Антифосфолипидный синдром — это аутоимунное заболевание, при котором в организме вырабатываются антитела против своих же клеток. Клетки содержат вещества, фосфолипиды. Отсюда возникло название синдрома.

Антифосфолипидный синдром включает:

• неоднократные невынашивания беременности и гибель плода
• повторные тромбозы вен и артерий(тромбофилия)
• антитела к фосфолипидам в крови (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и ß2-гликопротеину1)

Антифосфолипидный синдром относят к приобретённым тромбофилиям. Он встречается у 0.2% населения, у 3.1% лиц с венозными тромбозами. Риск возникновения тромбозов у людей с этой тромбофилией составляет 2-6%.

Волчаночный антикоагулянт

Волчаночный коагулянт – это вещество в организме, которое разрушает стенки сосудов. Он является одним из маркеров антифосфолипидного синдрома. Выявление волчаночного антикоагулянта в крови не менее 2-х раз с интервалом 12 и более недель может указывать на антифосфолипидный синдром.

Антитела к кардиолипину и ß2-гликопротеину1

Безопасное количество антител IgM и IgG в сыворотке крови к кардиолипину должно быть меньше 10 ME/л, а к  ß2-гликопротеину1 – менее 15 МЕ/л. Увеличение уровня этих антител в двух анализах с интервалом 12 недель может указывать на антифосфолипидный синдром и тромбофилию.

Фактор Виллебранда

Фактор Виллебранда – это вещество в плазме крови, которое прикрепляет тромбоциты к месту повреждения сосуда, а также склеивает их между собой. Его недостаток сопровождается кровотечениями, а избыток приводит к тромбозам.

Этот фактор является ключевым в формировании тромба в мелких артериях и капиллярах. Фактор Виллебранда служит маркером функции эндотелия. Также фактор Виллебранда является белком острой фазы воспаления и может повышаться при воспалительном процессе и повреждении эндотелия. Это, в свою очередь, увеличивает склонность к тромбозам.

На чрезмерную активацию фактора Виллебранда указывает повышение его активности более 150%.

Агрегация тромбоцитов

Агрегация тромбоцитов – это способность тромбоцитов склеиваться друг с другом. Активированные тромбоциты способны не только склеиваться между собой, но и прикрепляться к стенке сосуда, а также выделять активные вещества. Чрезмерная агрегация тромбоцитов приводит к тромбофилии и образованию тромбов.

Агрегацию тромбоцитов исследуют с помощью добавления к ним веществ-стимуляторов.

Нормальные значения агрегации с аденозиндифосфатом – 69-88%, с коллагеном — 70-94%, с адреналином — 78-88%, с ристоцетином – 87-102%.

Молекулярно-генетическая диагностика

Молекулярно-генетическая диагностика используется для диагностики наследственных тромбофилий.

Мутация гена V фактора Лейден G1691A встречается у 3-15% населения. 20% людей с тромбозами имеют эту мутацию. Относительный риск возникновения тромбоза у лиц с этой тромбофилией составляет 5%

Мутация гена протромбина G20210A встречается у 1-2% населения. 4-7% людей с тромбозами имеют эту мутацию. Относительный риск возникновения тромбоза у лиц с этой тромбофилией составляет 2-3%

Мутации генов AK2 V617F, JAK2 экзон 12, CALR, MPL выявляются у пациентов с тромбозами необычных локализаций и отклонениями в общем анализе крови, свидетельствующими о миелопролиферативном новообразовании.

Когда необходимо делать исследования на тромбофилии?

Признаки тромбофилий в виде определённых лабораторных показателей могут встречаться часто. При этом тромбозов может и не быть. Соответственно, речь идет о клинически значимых тромбофилиях, т.е. тромбофилиях, выявление которых может на что-то повлиять. Поэтому анализы на тромбофилии следует сдавать в следующих случаях:

• Неспровоцированный тромбоз в возрасте до 50 лет
• Тромбоз, спровоцированный приёмом гормонов или беременностью
• Повторные тромбозы
• Тромбоз на фоне приема кроверазжижающих препаратов

Лечение и профилактика тромбофилии.

Как уже известно, тромбофилия это повышенная склонность организма к свёртыванию крови и образованию тромбов. Отсюда происходят и методы лечения тромбофилии.

• Наследственные тромбофилии, которые пока никак не проявили себя, не требуют постоянного лечения. Дело в том, что в организме могут быть механизмы, препятствующие образованию тромбов, а лечение чревато кровотечениями. Речь идёт о случаях, когда тромбофилия была выявлена без явных на то показаний.
  Однако, таким людям потребуется профилактика образования тромбов при хирургических операциях, длительном обездвижении, беременности и родах, приеме препаратов женских гормонов.  

• Наследственные тромбофилии, которые проявились в виде неспровоцированного тромбоза, требуют применения кроверазжижающих препаратов на неопределённо долгое время (дефицит протеинов C или S, мутации фактора V Лейдена или протромбина G20210A).
  Спровоцированный тромбоз – тромбоз, возникший после тяжёлой травмы, хирургической операции, длительного обездвиживания, острого заболевания. Также провоцирующими факторами считают беременность, послеродовый период, приём препаратов женских гормонов.
  
• Приобретённые тромбофилии требуют воздействия на вызвавший их фактор, а часто и применения антикоагулянтной терапии. В первую очередь необходимо лечить заболевания, которые вызвали тромбофилию.
  Неспровоцированный тромбоз на фоне антифосфолипидного синдрома требует лечения антикоагулянтами и антиагрегантами неопределённо долго.
  
• Особого внимания заслуживает профилактика тромбозов при тромбофилии у беременных.
  Дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром (АФС) с перенесённым тромбозом, многократные тромбозы, неспровоцированный тромбоз, тромбоз на фоне тромбофилии, тромбоз на фоне семейной истории тромбозов, бессимптомная тромбофилия высокого риска требуют назначения кроверазжижающих препаратов во время беременности и не менее 6 недель после родов.
  В случае тромбофилии низкого риска (гетерозиготы мутации фактора V Лейдена или протромбина G20210A) применяют антикоагулянты в течение 7 дней после родов или 6 недель после родов при семейной истории тромбозов.

Об авторе

Флеболог Суханов Алексей Владимирович