Антифосфолипидный синдром

Почему важно знать об антифосфолипидном синдроме?

• Антифосфолипидный синдром приводит к тромбозам, выкидышам, преждевременным родам, инфарктам, инсультам и смерти.  
• АФС встречается у 1 на 2000 человек.
• Синдром фосфолипидных антител чаще возникает в самом работоспособном возрасте, т.е. младше 50 лет. При этом он нередко упускается из виду при диагностике.
• Антифосфолипидный синдром встречается чаще у женщин.
• При тромбозах и акушерской патологии антифосфолипидный синдром встречается в 10% случаев.
• Смертность пациентов с АФС на 50–80% выше, чем в общем у населения.
• В исследовании пациентов с тройным положительным антифосфолипидным синдромом было выявлено 44.2% случаев тромбозов за 10 лет. При этом риск возникновения тромбов был в 2 раза выше у тех, кто не принимал кроверазжижающие препараты.

---

Как проявляется антифосфолипидный синдром? Симптомы АФС.

Основными клиническими проявлениями синдрома фосфолипидных антител являются тромбозы и осложнения беременности. Отдельно выделяют катастрофический антифосфолипидный синдром.

Тромбозы при антифосфолипидном синдроме

Тромбы чаще всего возникают в глубоких венах ног и артериях мозга. Однако, при антифосфолипидном синдроме тромбы также могут возникать в нетипичных местах. Это могут быть артерии внутренних органов или вены твердой мозговой оболочки. Кроме того, нередко возникают тромбы в мелких сосудах легких, сердца, кожи, глаз и тд.

Акушерские проявления антифосфолипидного синдрома

Смерть плода

Присутствие в крови антифосфолипидных антител, в особенности волчаночного антикоагулянта и антител к кардиолипину, связывают с высокой плодной смертностью после 10 недель беременности.

Преэклампсия и плацентарная недостаточность

Преэклампсия - это серьезное осложнение беременности, которое обычно возникает во второй половине беременности. Оно характеризуется повышением артериального давления, появлением белка в моче, отёками, головными болями, нарушением зрения, тошнотой и рвотой, болями в животе. Осложнениями преэклампсии являются: эклампсия (судороги), отслойка плаценты, преждевременные роды, задержка роста плода, гибель плода.

Плацентарная недостаточность - это состояние, при котором плацента, не может обеспечить плод достаточным количеством кислорода и питательных веществ. Это приводит к замедлению роста плода, кислородному голоданию, замедлению активности плода, изменению его сердечного ритма, маловодию.

Преждевременные роды вследствие преэклампсии с тяжёлыми проявлениями плацентарной недостаточности считаются наиболее типичным акушерским проявлением антифосфолипидного синдрома.

Волчаночный антикоагулянт и антитела к кардиолипину – оба ассоциируются с повышенным риском преэклампсии.

Повторный выкидыш на ранних сроках (<10 недель беременности) 

Антифосфолипидный синдром часто считают причиной повторных выкидышей. Однако, роль антител к фосфолипидам при этом недостаточно ясна. Всё еще не хватает исследований, которые бы установили связь между антителами к фосфолипидам и повторыми выкидышами.

Катастрофический антифосфолипидный синдром

Катастрофический антифосфолипидный синдром характеризуется быстрым возникновением тромбов одновременно в нескольких сосудистых бассейнах, приводя к нарушению работы органов и смерти. Обычно поражаются центральная нервная система, кожа и почки, а также могут поражаться сердце, легкие, печень и желудочно-кишечный тракт.

К счастью, он развивается только у небольшой группы пациентов с антифосфолипидным синдромом.
Катастрофический антифосфолипидный синдром необходимо отличать от таких тромботических состояний, как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гематоуремический синдром и гепарининдуцированная тромбоцитопения.
К провоцирующим его факторам можно отнести инфекцию, новообразования, хирургические вмешательства, отмену кроверазжижающих препаратов.  

Другие проявления антифосфолипидного синдрома

Сердечно-сосудистые проявления АФС

• Атеросклероз в молодом возрасте
• Утолщение клапанов сердца
• Кардиомиопатия
• Неинфекционные разрастания на клапанах сердца

Легочные проявления АФС

• Множественные альвеолярные кровотечения
• Легочная гипертензия - повышенное давление в легочной артерии

Неврологические проявления АФС

• Хорея, атетоз
• Снижение умственных способностей
• Продольный миелит
• Мигрень
• Ишемия сетчатки
• Судороги
• Гиперинтенсивные очаги в белом веществе головного мозга

---

Причины возникновения антифосфолипидного синдрома

Причиной возникновения антифосфолипидного синдрома являются антитела к мембранам клеток, которые состоят из фосфолипидов. Антитела вызывают реакции, которые приводят к тромбозам.

Для возникновения тромбоза необходимы два события. Первое – это состояние повышенной готовности крови к свертыванию. Этому способствуют антитела к фосфолипидам. Второе – это провокация тромбоза (повреждение сосуда, замедление кровотока, воспаление).

---

Механизм развития тромбозов при антифосфолипидном синдроме

Усиление свертываниия крови - образование кровяных сгустков

• Антитела к бета-2-гликопротеину 1 разрушают Аннексин А5. Аннексин А5 - это вещество, которое создает защитную оболочку вокруг фосфолипидов, не давая им вступать в реакцию образования тромбов.
• Антитела к протеину С не дают ему вступать в реакцию с V и VIIIa факторами свертывания. В норме протеин С ослабляет тромбообразующую функцию факторов V и VIII.
• Антитела к фосфолипидам повреждают гепарансульфат. Гепарансульфат – это вещество, покрывающее эндотелиальные клетки стенок сосудов. Гепарансульфат взаимодействует с антитромбином, препятствуя свертыванию крови.
• Антитела к факторам свёртывания II, IX  и X препятствуют воздействию на них антитромбина.

Ослабление фибринолиза - ослабление растворения кровяных сгустков

• Антитела к фосфолипидам снижают активность аннексина А2, активатора плазминогена и плазмина. Тем самым они ослабляют фибринолиз.
• Антитела к бета-2-гликопротеину 1 нарушают его способность вызывать расщепление и активацию плазминогена.
• Повышение уровня Ингибитора Активатора Плазминогена-1 нарушает процесс расщепления фибрина при АФС.

Усиление агрегации тромбоцитов - повышение способности тромбоцитов склеиваться

• Одна из функций β2GPI – это препятствие склеиванию тромбоцитов. При воздействии фосфолипидных антител происходит агрегация тромбоцитов.
• Антитела к протромбину при АФС активируют склеивание тромбоцитов. Это может объяснять, почему лечение прямыми антикоагулянтами при АФС не уменьшает количество артериальных тромбозов, в отличие от Варфарина.

Иммунотромбоз (комплемент, моноциты, нейтрофилы)

• Бета-2-гликопротеин 1 активирует нейтрофилы. Нейтрофилы выделяют «внеклеточные ловушки», которые вызывают тромбоз через активацию факторов свёртывания, эндотелия, тромбоцитов и системы комплемента.
• Компоненты комплемента С3, С5, С6 участвуют в образовании тромбов. Ослабление этих компонентов уменьшает тромбообразование.
• Антитела к бета-2-гликопротеину 1 стимулируют выделение моноцитами тканевого фактора, Фактора некроза опухолей-а, Интерлейкиина1в и Сосудистого эндотелиального фактора роста.

Тромбы при катастрофическом антифосфолипидном синдроме

Антитела к бета-2-гликопротеину 1 приводят к значительной активации тромбоцитов и эндотелия, что увеличивает концентрацию фактора Фон Виллебранда и Р-селектина.
Всё это приводит к образованию множественных микротромбов в органах и тканях. Формируется полиорганная недостаточность.

Тромбы при акушерской патологии

Тромбоз является редким осложнением беременностей с антифосфолипидным синдромом. Частыми проявлениями синдрома фосфолипидных антител являются децидуальное воспаление, отложение продуктов распада комплемента, нарушение ремоделирования спиральных артерий трофобластом и уменьшение сосудисто-синцитиальных мембран. В отличие от других клеток организма трофобласт и децидуальные эндотелиальные клетки содержат на своей поверхности бета-2-гликопротеин 1, делая плаценту мишенью для антител к фосфолипидам. Помимо дисфункции трофобласта, антифосфолипидные антитела также способствуют активации комплемента в плаценте, что может объяснить эффективность гепаринов в снижении акушерской заболеваемости антифосфолипидным синдромом.

Окклюзивная васкулопатия - закупорка сосудов

Хроническая васкулопатия при антифосфолипидном синдроме характеризуется прогрессирующим разрастанием интимы, что может быть частично связано с пролиферацией эндотелиальных клеток, но может быть и следствием инфильтрации гладкомышечных клеток сосудов и отложения богатого протеогликанами внеклеточного матрикса.

---

Диагностика антифосфолипидного синдрома

Критерии классификации антифосфолипидного синдрома.

Критерии разработаны Европейскийм Альянсом Ассоциаций Ревматологов совместно с Американским Колледжем Ревматологии в 2023г. Они представляют собой исследовательский инструмент с высокой специфичностью для АФС.

Критерии

Предварительные критерии классификации катастрофического антифосфолипидного синдрома

Критерии

Анализы на антитела к фосфолипидам

В дополнение к клинической картине необходимо выявить факторы высокого риска тромбозов и акушерской патологии.

Основным фактором риска является профиль антифосфолипидных антител высокого риска, включая любой из следующих: наличие волчаночного антикоагулянта, наиболее тесно связанного с тромбозом, наличие двойной (любая комбинация волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину или антител к бета-2-гликопротеину 1) или тройной (все три подтипа) позитивности антифосфолипидных антител или наличие постоянно высоких титров антифосфолипидных антител.

Определения титров антифосфолипидных антител (АФА) средней и высокой степени, а также профилей АФА высокого и низкого риска

Титры антифосфолипидных антител средние-высокие.

Антикардиолипиновые (aCL) антитела IgG и/или IgM в сыворотке или плазме, присутствующие в титрах >40 единиц фосфолипида IgG (GФЛ) или >40 единиц фосфолипида IgM (MФЛ), или >99-го процентиля, измеренного с помощью стандартизированного ИФА. Антитела к бета-2-гликопротеину 1 изотипа IgG и/или IgM в сыворотке или плазме в титре >99-го процентиля, измеренного с помощью стандартизированного ИФА.

Профиль антифосфолипидных антител высокого риска.

Наличие (в 2 или более случаях с интервалом не менее 12 недель) волчаночного антикоагулянта (измеренного в соответствии с рекомендациями ISTH) или двойной (любая комбинация волчаночного антикоагулянта, антител к антикардиолипину или антител к бета-2-гликопротеину 1) или тройной (все три подтипа) положительности антифосфолипидных антител, или наличие постоянно высоких титров антифосфолипидных антител.

Профиль антифосфолипидных антител низкого риска.

Изолированные антитела к кардиолипину или бета-2-гликопротеину 1 в низких-средних титрах, особенно если они транзиторно положительные.

Дополнительными факторами риска клинических событий являются сопутствующие аутоиммунные заболевания, особенно системная красная волчанка, анамнез тромботического и/или акушерского АФС, а также факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Исследование на антифосфолипидные антитела необходимо проводить двукратно с интервалом 12 недель. Однако, бывают ситуации, когда нельзя терять время, ожидая повторного результата. Антитела с низкой диагностической значимостью скорее всего исчезнут через 12 недель.

Постоянно выявляемый только волчаночный антикоагулянт является наиболее сильным показателем риска тромбоза и осложнения беременности. Пациенты, у которых все три показателя АФС положительны, имеют самый высокий риск тромбозов и осложнений беременности.

Антитела к кардиолипину

Среднее или высокое содержание антител IgM или IgG соответствуют диагнозу антифосфолипдиного синдрома. Однако, клиническое значение антител IgM обсуждается.

Антитела к бета-2-гликопротеину 1

Присутствие в крови антител IgM или IgG указывает на диагноз антифосфолипидного синдрома. При этом антитела IgG имеют большее диагностическое значение чем IgM.

Волчаночный антикоагулянт

О присутствии волчаночного антикоагулянта в крови судят по:

• Удлинению Активированного Частичного Тромбопластинового Времени (АЧТВ) и тесту с ядом гадюки Рассела;
• Ингибирующему эффекту в плазме пациента (смешивание с нормальной плазмой не корректирует АЧТВ или время свертывания с ядом гадюки);
• Уменьшению угнетающего эффекта плазмы пациента при добавлении избытка фосфолипидов.

Как правильно определять волчаночный антикоагулянт?

Необходимо выполнять оба теста: тест с ядом гадюки и АЧТВ.

Скрининговый тест

Вначале выполняют скрининговый тест с ядом гадюки и АЧТВ. К плазме пациента добавляют яд гадюки с небольшим количеством фосфолипидов. Яд гадюки активирует V и X факторы свёртывания Но для свёртывания крови, кроме факторов свёртывания, необходимы также фосфолипиды и кальций. Если время свёртывания оказывается больше нормы, можно подозревать присутствие в крови волчаночного антикоагулянта, ведь он связывает фосфолипиды. Тест считают положительным, если нормализованное отношение превышает пороговое значение для данной лаборатории.

Подтверждающий тест

Если скрининговый тест позволил заподозрить дефицит фосфолипидов, - выполняют подтверждающий тест. Суть его в том, что количество добавляемых фосфолипидов увеличивают и отмечают изменение времени свёртывания. Если время свёртывания возвращается к нормальным значениям, - наиболее вероятно присутствие волчаночного антикоагулянта..

Смешивающий тест

Время свёртывания может быть удлинено не только за счет связывания фосфолипидов волчаночным антикоагулянтом, но и за счёт дефицита факторов свертывания. Для этого выполняют смешивающий тест с ядом гадюки и АЧТВ. Его выполняют, если скрининговый тест был положительным. Суть его - в добавлении к плазме больного плазмы здорового пациента. В плазме здорового пациента содержаться необходимые факторы свёртывания. Если причиной удлинения времени свертывания был недостаток факторов свертывания, время свертывания вернётся к норме. Смешивающий тест считают положительным, если нормализованное отношение превышает пороговое значение той же лаборатории.

Для интерпретации результата вычисляют отношение скринингового к подтверждающему тесту, выраженным, как нормализованные отношения.

Результат позволяет предположить присутствие волчаночного антикоагулянта, если отношение скринингового и подтверждающего теста превышает 99й процентиль.

Отношение Тсв в одборочном тесте	Нормализованное отношение Тсв в подтверждающем тесте	Отношение Тсв в смешивающем тесте	Интерпретация
<1.2	не тестируется	не тестируется	отрицательный
≥1.2	≥1.2	не тестируется	Вероятный волчаночный антикоагулянт
≥1.2	<1.2	<1.20	Возможный дефицит фактора или антикоагулянтная терапия
≥1.2	<1.2	≥1.2	Возможный ингибитор фактора или антикоагулянтная терапия

Ложные результаты теста на волчаночный антикоагулянт

В идеале для выявления волчаночного антикоагулянта нужно брать кровь у пациентов, которые не принимают кроверазжижающие препараты.

При приеме антагонистов витамина К (варфарин) наблюдались как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты. Интерпретация результатов теста волчаночного антикоагулянта затруднена из-за длительного времени свертывания. Если возможно, нужно провести тестирование волчаночного антикоагулянта через 1-2 недели после отмены варфарина, учитывая переход на низкомолекулярные гепарины.

Прямые антикоагулянты, например Ривароксабан, вызывают ложноположительные результаты даже в низких концентрациях. В этой ситуации возможно определение волчаночного антикоагулянта после короткого перерыва в приёме прямых антикоагулянтов, например после 48 часов перерыва. При этом одновременно проводят определение концентрации кроверазжижающего препарата в крови.

Гепарины также оказывают влияние на определение волчаночного антикоагулянта в виде ложноположительных результатов. Однако, недавние исследования показали, что такие результаты возникали только в дозах выше терапевтических. При этом рационально анализировать волчаночный антикоагулянт, когда анти-Ха активность плазмы в находится в терапевтическом диапазоне. Кровь на анализ следует брать через 12 часов после последней дозы низкомолекулярного гепарина. Одновременно определяют антиХа активность крови.

Белки острой фазы воспаления во время тромбоза могут также дать ложноположительные результаты присутствия волчаночного антикоагулянта.

Тестирование во время беременности может дать ложноположительные и ложноотрицательные результаты. Поэтому его лучше проводить через 6 – 12 недель после родов.

Образцы крови с гемолизом не подходят для тестирования.

Результаты всегда следует соотносить с результатами антител к кардиолипину и бета-2-гликопротеину 1 для оценки профиля риска.

Для получения исходной информации об антикоагуляции и нарушении свертывания надо выполнить исследования Протромбинового времени/МНО, Активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), фибриногена. У тех, кто получает гепарины, необходимо исследовать антиХа активность крови.

Когда сдавать анализы на фосфолипидные антитела при тромбозе и беременности?

Проблема состоит в том, что в раннем периоде тромбоза высоки уровни реагентов острой фазы, таких как фибриноген, С-реактивный белок, фактор VIII, которые могут влиять на результаты тестирования. К тому же события острой фазы способствуют появлению временных антител к кардиолипину. Поэтому подтверждающее тестирование необходимо проводить через 12 недель, когда пациент более стабилен.

У беременных подтверждающий тест рекомендуется проводить после родов. Хотя оптимальные сроки такого тестирования не установлены, одно исследование показало, что результаты теста на волчаночный антикоагулянт вернулись к исходному состоянию через 3 месяца.

Первоначальное тестирование по практическим соображениям проводят вскоре после клинического проявления антифосфолипидного синдрома.

---

Лечение антифосфолипидного синдрома

Основные принципы

1. Выявление факторов, связанных с высоким риском тромботических и акушерских событий, имеет решающее значение при ведении пациентов.
2. Следование рекомендациям по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) среди населения в целом. Рекомендуется проводить скрининг и лечение факторов риска венозного тромбоза. Гепарин в профилактической дозировке, предпочтительно низкомолекулярный гепарин (НМГ), следует использовать в ситуациях высокого риска, таких как хирургическое вмешательство, длительная иммобилизация и послеродовой период.
3. Все пациенты, проходящие лечение антагонистами витамина К (АВК), должны получить консультацию о приверженности лечению, необходимости тщательного мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), особенно в условиях недавно начатого лечения или переходного лечения гепарином, протокола периоперационной переходной терапии гепарином и взаимодействия лекарственных средств и продуктов питания. Консультации должны быть предоставлены по использованию контрацептивов, планированию беременности и постменопаузальной гормональной терапии для всех женщин с АФС. Пациенты также должны получить диетические консультации для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Физическая активность поощряется у пациентов с АФС, включая тех, кто принимает пероральные антикоагулянты.

Лечение тромбозов при антифосфолипидном синдроме

Устранение факторов риска АФС

Основными предрасполагающими факторами риска АФС являются гиперлипидемия, артериальная гипертензия и ожирение. Их необходимо устранить.

Первичная профилактика АФС

Антитела к фосфолипидам можно заподозрить при обследовании пациентов с ревматическими заболеваниями, акушерской патологией, низким уровнем тромбоцитов, с сетчатым/ветвистым ливедо, ложноположительным тестом на сифилис, удлиненным АЧТВ.

Несмотря на отсутствие эффекта аспирина для профилактики первого эпизода тромбоза, его применяют у лиц с высоким риском тромбоза при АФС.

Лечение и вторичная профилактика АФС

Для лечения тромботического АФС рекомендуются антагонисты витамина К, например Варфарин. Cледует по возможности избегать прямых пероральных антикоагулянтов у пациентов с анамнезом артериального тромбоза или с тройным положительным антифосфолипидным синдромом, независимо от того, был ли первоначальный тромбоз венозным или артериальным.

Если у пациента развиваются тромбозы во время приема антагониста витамина К, альтернативные методы лечения, такие как добавление аспирина, переход на низкомолекулярный гепарин или начало высокоинтенсивной антикоагулянтной терапии (например, антагонист витамина К с целевым МНО>3,0), обычно рассматриваются в первую очередь.

Катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС)

Наиболее распространенными факторами, провоцирующими развитие КАФС, являются прекращение антикоагуляции у пациентов с предшествующим диагнозом АФС, инфекции и хирургические процедуры. Рекомендуются ранняя диагностика и лечение инфекций, а также минимизация прекращения или низкоинтенсивная антикоагуляция, особенно в периоперационный период.

В дополнение к выявлению и лечению триггеров, например инфекции, применяется тройная терапия. Она состоит из противосвертывающих препаратов, кортикостероидов и плазмафереза (или иммуноглобулинов внутривенно).

Иногда в качестве вспомогательного лечения используется Ритуксимаб.

Лечение акушерского антифосфолипидного синдрома

Пациенты с положительным результатом на антифосфолипидные антитела без тромботических событий или акушерской заболеваемости в анамнезе.

8. У женщин с высоким риском профиля антифосфолипидных антител, но без тромбозов или осложнений беременности в анамнезе (с системной красной волчанкой или без нее) следует рассмотреть возможность лечения аспирином ( 75–100 мг/день) во время беременности .

Исследования не показали связи между приемом аспирина и живорождением. При этом приём аспирина рекомендован беременным с риском преэклампсии. Минимальная необходимая доза аспирина не определена. В то же время рекомендуется прием 75-100 мг аспирина пациентам с волчаночным антикоагулянтом или тройным положительным анализом на антитела к фосфолипидам. Начать прием аспирина рекомендуют с ≥ 12 недели беременности.

Пациенты с повторными ранними невынашиваниями беременности, без тромбоза в анамнезе.

Пациенты с тромбозами в истории или патологией беременности во втором – третьем триместре.

11. Женщинам с тромботическим АФС в анамнезе рекомендуется комбинированное лечение аспирином и гепарином в терапевтической дозировке во время беременности.

Пациентам с АФС, высоким риском тромбоза, без истории тромбоза во 2-3 триместре беременности рекомендуют лечение низкими дозами аспирина и профилактическими дозами низкомолекулярных гепаринов.

При этом пациентам с тромбозами в анамнезе рекомендуют применять низкие дозы аспирина с лечебной дозировкой НМГ.

Послеродовый период

В послеродовом периоде пациенты с угрозой тромбоза во время беременности, но без тромбоза в истории получают в течение 6-12 недель профилактическую дозу гепарина. Пациенты с тромбозом в анамнезе получают полную антикоагуляцию.

Новые методы лечения

К новым методам лечения относят гидроксихлорохин и статины. Гидроксихлорохин, по-видимому, выполняет защитную функцию у людей с волчанкой, независимо от выявленных антител.

В исследованиях гидроксихлорохин уменьшал размер тромба и предотвращал разрушение защитной оболочки из Аннексина А5. Основываясь на этих данных, гидроксихлорохин применяется у пациентов с АФС и антителами высокого риска, а также тромбозами и другими проявлениями АФС, устойчивыми к стандартной антикоагуляции.

Статины влияют не только на холестерол, но снижают прилипание лейкоцитов к эндотелию, а также уменьшают размер тромба. Статины, как и гидроксихлорохин, назначают пациентам устойчивым к антикоагуляции и высоким риском повтора тромбозов.

Менее распространенные препараты

В отдельных случаях описано успешное применение Ритуксимаба у пациентов с тяжелой тромбоцитопенией, аутоиммунной гемолитической анемией, кожными язвами и нефропатией.  

Отчеты о клинических случаях показывают эффективность Экулизумаба при устойчивом к лечению катастрофическом АФС.

---

Заключение

Антифосфолипидный синдром представляет собой тромбовоспалительное аутоиммунное заболевание, вызванное аутоантителами, которые распознают фосфолипиды клеточной поверхности и фосфолипидсвязывающие белки.

Результатом является повышенный риск тромботических событий, заболеваемости беременных и других аутоиммунных или воспалительных осложнений.

Антагонисты витамина К остаются наиболее подходящим методом лечения для большинства пациентов с тромботическим антифосфолипидным синдромом и, согласно современным данным, превосходят пероральные антикоагулянты прямого действия.

Помимо антикоагулянтов и антиагрегантов, недавние исследования выявили дополнительные потенциальные терапевтические цели внутри врожденной иммунной системы, включая систему комплемента и NET. Потенциальная роль иммуномодулирующей терапии в лечении антифосфолипидного синдрома по праву заслуживает повышенного внимания.

Литература:

1. Antiphospholipid syndrome: advances in diagnosis, pathogenesis, and management BMJ 2023; 380 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2021-069717 (Published 27 February 2023) BMJ 2023;380:e069717
2. EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Ann Rheum Dis 2019;78:1296-304. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215213 pmid:31092409 https://ard.bmj.com/content/78/10/1296
3. Devreese KMJ, de Groot PG, de Laat B, et al. Guidance from the Scientific and Standardization Committee for lupus anticoagulant/antiphospholipid antibodies of the International Society on Thrombosis and Haemostasis: Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection and interpretation. J Thromb Haemost2020;18:2828-39. doi:10.1111/jth.15047 pmid:33462974 https://doi.org/10.1111/jth.15047
4. Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis Rheum. 1999;42:1309-1311. https://doi.org/10.1002/1529-0131(199907)42:7%3C1309::aid-anr1%3E3.0.co;2-f
5. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006;4:295-306. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x
6. The 2023 ACR/EULAR Antiphospholipid Syndrome Classification Criteria. Arthritis Rheumatol. 2023 Oct;75(10):1687-1702. doi: 10.1002/art.42624. Epub 2023 Aug 28. PMID: 37635643. https://doi.org/10.1002/art.42624
7. Dabit JY, Valenzuela-Almada MO, Vallejo-Ramos S, Duarte-García A. Epidemiology of Antiphospholipid Syndrome in the General Population. Curr Rheumatol Rep. 2022 Jan 5;23(12):85. doi: 10.1007/s11926-021-01038-2. PMID: 34985614; PMCID: PMC8727975. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8727975/

---

Об авторе